Catherine de’ Medici kết hôn với Henri, Công tước xứ Orléans, sau là Henri II của Pháp tại Marseille ngày 28 tháng 10 năm 1533. Bà sinh mười người con trong đó bảy người sống đến tuổi trưởng thành. Ba con trai đầu của bà đều trị vì nước Pháp; hai con gái trở thành Vương hậu và người con gái khác kết hôn với một công tước. Ngoại trừ Henri III chết sau bà 7 tháng và Marguerite, người thừa kế tài sản khổng lồ của bà, Catherine sống đủ lâu để chứng kiến sự ra đi lần lượt của những đứa con còn lại.

• François II, Vua Pháp (19 tháng 1 năm 1544 – 5 tháng 12 năm 1560). Kết hôn với Mary, Nữ vương Scotland, năm 1558.
• Elizabeth, Vương hậu Tây Ban Nha (2 tháng 4 năm 1545 – 3 tháng 10 năm 1568). Kết hôn với Felipe II, Vua Tây Ban Nha, năm 1559.
• Claude, Nữ Công tước Lorraine (12 tháng 11 năm 1547 – 21 tháng 2 năm 1575). Kết hôn với Charles III, Công tước Lorraine.
• Louis, Công tước Orléans (3 tháng 2 năm 1549 – 24 tháng 10 năm 1549). Chết khi còn nhỏ.
• Charles IX, Vua Pháp (27 tháng 6 năm 1550 – 30 tháng 5 năm 1574). Kết hôn với Elizabeth của Áo năm 1570.
• Henri III, Vua Pháp (19 tháng 9 năm 1551 – 2 tháng 8 năm 1589). Kết hôn với Louise của Lorraine năm 1575.
• Marguerite, Vương hậu Pháp và Navarre (14 tháng 5 năm 1553 – 27 tháng 3 năm 1615). Kết hôn với Henri III của Navarre, và là Henri IV của Pháp, năm 1572.
• François, Công tước Anjou (18 tháng 3 năm 1555 – 19 tháng 6 năm 1584).
• Victoire (24 tháng 6 năm 1556 – 24 tháng 6 năm 1556). Sinh đôi với Jeanne. Chết khi mới sinh.
• Jeanne (24 tháng 6 năm 1556 – Tháng 8 năm 1556). Sinh đôi với Victoire. Chết khi còn nhỏ.[138]